• Trajectory(궤적) inference or pseudotemporal ordering is a computational technique used in single-cell transcriptomics to determine the pattern of a dynamic process experienced by cells and then arrange cells based on their progression through the process.

시간 정보가 부재한 scRNA-seq 데이터를 바탕으로 어떻게 유전자 발현의 궤적을 추정할 수 있을까?

정의

scRNA-seq 기반의 Trajectory Inference (TI) 는 서로 다른 세포들이 마치 같은 세포가 상태 전이를 하는 것과 같이 궤적을 추론하는 방식이다.

scRNA-seq 데이터는 시간 정보가 부재한 정적인 데이터이지만, 같은 유전자 발현 궤적 위에 있는 세포들은 마치 시간의 흐름에 따라 변화하는 하나의 흐름과 같이 보이게 된다. TI 는 이 점을 이용하여 특정 세포는 다른 세포보다 더 이른 상태에 있다는 상대적인 순서, 즉 pseudotime을 설정함으로써 분석을 하게 된다.

목적

각 세포는 유전자 발현량을 feature로 하는 high-dimensional vector data이며, TI의 목적은 이 세포들 사이의 유사성 및 이질성을 이용하여 상태 변화 경로를 추론하는 것이다.

개념 및 용어

TI 방법에서 Cell은 노드, Gene의 발현값은 그 노드를 정의하는 벡터로 사용된다.

Pseudotime & Trajectory

Pseudotime은 trajectory의 좌표값, 즉 Metric이다. Trajectory는 pseudotime 축을 따라 세포들이 배열된 경로(path) 혹은 구조를 의미한다. 해당 경로에는 세포의 분기 유형 및 유전자 발현에 따른 세포의 상태가 위치하게 된다.

* 전체 구조가 Trajectory를 의미, 각 세포가 위치한 지점이 pseudotime

** Root cells를 설정하고, Root cells로부터의 거리를 기반으로 다른 세포들의 위치를 정의한다. 더불어 해당 위치들을 pseudotime이라 정의하여 이에 따른 세포들의 분화 및 유전자 발현에 따른 세포 상태를 살펴보는 것이 Trajectory(궤적)을 추정하는 방식이다. *

Kelly Street, Davide Risso, Russel B. Fletcher, Diya Das, John Ngai, Nir Yosef, Elizabeth Purdom, Sandrine Dudoit - [Link]

HPD 신용구간은 가장 그럴듯한 𝜃들을 모아 놓은 구간이다.

1. 신뢰구간(Confidence Interval)과 신용구간(Credible Interval)

* 먼저 빈도주의적(Frequentist)관점에서의 신뢰구간과 베이지안(Bayesian) 관점에서의 신용구간을 비교해보자.

1.1 신뢰구간(Confidence Interval)

* 모평균 𝜇에 대한 구간추정을 한다고 가정하자.

* 유의수준 𝛼는 0.05, 추정량 𝜃 hat의 분포는 Normal이라고 가정하자.

$$ \hat{{\theta}} ; ± Z_{\alpha/2};*S.E(\hat{{\theta}}) $$

동일한 크기의 Sample을 100번 독립적으로 추출하고, 위 신뢰구간 형태식에 의거하여 신뢰구간 100개를 구한다면 근사적으로 100개 중 95는 모평균을 포함할 것이다.

일반적으로 말하는 모평균 𝜇에 대한 95% 신뢰구간이 의미하는 바는 위와 같다. 그림으로 표현하면 아래와 같이 표현할 수 있다.

[각 선은, 독립적인 100개의 Sample 각각에 신뢰구간 형태식을 적용해 구해진 신뢰구간이며, 붉은색은 모평균을 포함하지 않는 신뢰구간을 의미한다.]

1.2 신용구간(Credible Interval)

앞서 살펴본 신뢰구간의 의미를 생각해보면 다소 이상한 점을 느낄 수 있는데, 사실상 관찰되지 못한 Sample들을 이용하여 결론을 내린다는 점이다.

우리는 실제로 Sample을 하나만 뽑았지만, 표본추출은 무수히 많은 조합을 추출할 수 있기에 100번 가량 반복 Sampling하면 대략 95번의 신뢰구간은 모평균을 포함하리라는 것이다.

한편, 아래의 해석은 신뢰구간을 잘못 해석한 경우이다.

모평균은 95% 확률로 해당 구간에 포함된다.

하지만 이것이 구간추정(Interval Estimation)을 이해하는, 보다 직관적인 해석이라 생각된다. 이 같은 해석을 가능하게끔 하는 구간추정 방법이 바로 베이지안 관점의 신용구간이다.

2. HPD(Highest Posterior Density) 신용구간

2.1 신용구간의 해석

* 베이지안 추론(Bayesian Inference)바탕의 점추정, 구간추정, 가설검정은 모두 Posterior distribution 바탕으로 이루어진다. 따라서 Posterior distribution을 우선적으로 계산해야한다.

$$ p(\theta|y) = \pi(\theta)\cdot p(y|\theta) $$

베이지안 관점에서 Parameter 𝜃는 Random Variable이다. 그리고 Posterior Distribution은 관측치 𝒚를 이용하여 prior를 업데이트하여 구해진 Parameter의 분포이다.

즉 Posterior distribution은 X축을 𝜃|𝒚 로, Y축을 𝜃|𝒚의 probability로 하는 분포를 이야기하며, 구간추정의 개념을 이 분포에 대해 적용해보자는 이야기이다. 이 분포는 모수 𝜃의 분포를 나타내기에 해당 분포에 ‘구간’의 개념을 씌워본다면 앞서 살펴본 아래와 같은 해석이 자연스러워진다.

모평균(모수)은 95% 확률로 해당 구간에 포함된다.

2.1 HPD(Highest Posterior Density)

그렇다면 어떻게 Posterior Distribution에서 구간을 정할 수 있을까? → Posterior의 Density가 높은 𝜃부터 차곡차곡 쌓아서 구간을 정하자.

(Probability를 가장 높여주는 𝜃부터 구간에 포함시키자)

(Posterior Distribution을 산과 같이 생각하고 눈처럼 덮어내려오면서 1-𝛼 수준을 만족할 떄 멈추자)

* 𝛼는 0.04라고 가정하자.

𝜃에 대한 100(1-0.04) HPD 신용구간은 아래와 같다.

이를 수식으로 표현하면 다음과 같다.

$$ P( \theta\in ;C ;|;𝒚) = 1-\alpha $$

* C는 신용구간을 의미하고, 𝛼는 유의수준을 의미한다.

* Sample 𝒚와 prior를 이용해 얻어진 Posterior Distribution 기반의 구간추정 해석은,

_모수가 1-𝛼 확률로 해당 구간에 포함될 것이라고 이야기하는 것과 같다. _

참고자료

공돌이의 수학정리노트 - 신뢰구간의 의미[Link]

Arviz, Exploratory analysis of Bayesian models 웹사이트 [Link]

Notion Web page 게시

Notion Web 페이지 게시

[Main Idea]

Gradient Boosting, Random Forest, Neural Network 기반의 Ensemble 학습을 통해 1KM x 1KM 격자 단위의 미국 전역에 대한 Daily PM₂.₅ Prediction을 수행

[Highlights]

• An ensemble model integrates three machine learning algorithms and estimates PM2.5.

• Satellite measurements, land-use terms, and many variables were predictors.

• Model predicts daily PM2.5 at 1 km × 1 km grid cells in the entire United States.

• Model predictions were downscaled to 100 m × 100 m level.

• Monthly uncertainty level of prediction was also estimated.

Preliminary